Bei den myeloproliferativen Neoplasien (MPN)  handelt es sich um eine Gruppe hämatologischer Erkrankungen, die durch eine unkontrollierte Proliferation myeloischer Stammzellen charakterisiert sind (Abbildung 1). Sie umfassen unter anderem die chronisch myeloische Leukämie (CML), die primäre Myelofibrose (PMF), die Polycythaemia vera (PV) und die essentielle Thrombozythämie (ET).3 PMF, PV und ET sind durch einen dysregulierten JAK-STAT-Signalweg,  charakterisiert, dem zumeist eine mutationsbedingte, veränderte Aktivität der JAK2-Kinase zugrunde liegt: So kann bei 50% bis 60% der ET-Patienten, bei 60% der PMF-Patienten und bei ca. 98% der PV-Patienten eine Mutation des JAK2-Genes nachgewiesen werden.4–6


Abb. 1: Einteilung der myeloproliferativen Neoplasien nach Klassifikation der World Health Organization (WHO) 2008. BCR-ABL: Fusionsgen (Philadelphia-Chromosom), das bei chronischer myeloischer Leukämie vorliegt (adaptiert nach 7–9 ).

Die Myelofibrose kann entweder de novo als primäre Myelofibrose entstehen oder als sekundäre Myelofibrose aus einer Polycythaemia vera (Post-PV-Myelofibrose) oder einer essentiellen Thrombozythämie (Post-ET-Myelofibrose) hervorgehen (Abbildung 2).10 Die genannten Grunderkrankungen (Myelofibrose, Polycythaemia vera und essentielle Thrombozythämie) können auch in eine sekundäre akute myeloische Leukämie (sAML), übergehen.7–9
 


Abb. 2: Eine Polycythaemia vera oder eine essentielle Thrombozythämie können zu einer sekundären Myelofibrose (Post-PV-Myelofibrose bzw. Post-ET-Myelofibrose) fortschreiten (adaptiert nach 11–14).

Die Inzidenzen der unterschiedlichen myeloproliferativen Neoplasien wurden im Rahmen einer Metaanalyse von 34 weltweit durchgeführten Studien untersucht (Tabelle 1).15,16

Erkrankung

mittlere Inzidenz/100'000

Spanne

Männer/100’000

Frauen/100’000

Polycythaemia vera

0,84

0,01 bis 2,61

0,87

0,73

Primäre Myelofibrose

0,47

0,22 bis 0,99

0,59

0,3

Essentielle Thrombozythämie

1,03

0,21 bis 2,27

1,44

1,01

Myeloproliferative Neoplasien (gesamt)

2,58

1,15 bis 4,99

2,56

2,52

 Tab. 1: Inzidenzen der einzelnen myeloproliferativen Neoplasien (adaptiert nach 15,16).

 

Die Prävalenzen liegen ‒ je nach zugrunde liegender Studie ‒ bei der Polycythaemia vera zwischen 0,49 und 46,88, bei der primären Myelofibrose zwischen 1,76 und 4,05 und bei der essentiellen Thrombozytopenie zwischen 11,0 und 42,51, jeweils pro 100'000.15,16 

Das mediane Alter bei der Diagnose beträgt 65 bis 74 Jahre für PV, 64 bis 73 Jahre für ET und 69 bis 76 Jahre für PMF.17

Um eine möglichst genaue Diagnose zu erhalten, wird die WHO-Klassifikation für myeloproliferative Neoplasien von 2016 empfohlen. Sie basiert auf standardisierten morphologischen Merkmalen ‒ idealerweise unter Verwendung von Proben, die vor der Behandlung gewonnenen wurden ‒ und beinhaltet hämatologische, molekulare und klinische Diagnosekriterien  (Tabelle 2).18

 

Polycythaemia vera (PV)

Die 
Diagnose erfordert alle Hauptkriterien oder 2 Hauptkriterien und ein Nebenkriterium

Essentielle Thrombocythopenia (ET)

Die 
Diagnose erfordert alle Hauptkriterien oder die ersten 3 Hauptkriterien und ein Nebenkriterium

Hauptkriterien

Hauptkriterien

1.     Hämoglobin > 16,5 g/dl (bei Männern) bzw. > 16,0 g/dl (bei Frauen) ODER  Hämatokrit > 49% (bei Männern) bzw. > 48% (bei Frauen) ODER erhöhte Erythrozytenmasse (> 25% über dem Normalwert)

1.     Peripheres Blut: Anhaltende Plättchenzahl > 450.000/µl

2.     Knochenmarkbiopsie mit einer Hyperzellularität für dieses Alter (Panmyelose), einschliesslich gesteigerter Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese  mit pleomorphen reifen Megakaryozyten (Unterschiede in der Grösse)

2.     Knochenmarkhistologie: Proliferation hauptsächlich der Megakaryozytenlinie mit erhöhten Zahlen vergrösserter reifer hyperlobulierter Megakaryozyten. Keine signifikante Erhöhung oder Linksverschiebung der Granulopoese oder Erythropoese. Keine oder geringe Zunahme (Grad 0-1) der Retikulinfasern.

3.     Nachweis einer JAK2 V617F­-Mutation oder einer JAK2­-Mutation in Exon 12

3.     WHO Kriterien für eine CML, PV, PMF oder andere myeloische Neoplasien sind nicht erfüllt

 

4.     4. Nachweis einer JAK2V617F-, CALR- oder MPL-Mutation

Nebenkriterien

Nebenkriterien

·        Niedriger Erythropoetin­-Serumspiegel

·        Vorkommen eines anderen klonalen Markers

·        Kein Hinweis auf reaktive Thrombozytose

Primäre Myelofibrose (MF)

Die Diagnose der MF erfordert alle Hauptkriterien und mindestens ein Nebenkriterium

Präfibrotische primäre MF

Fibrotische primäre MF

Hauptkriterien

Hauptkriterien

1.     Typische Knochenmarkhistologie, d. h. proliferierende und atypische Megakaryozyten sowie keine Retikulinfibrose > Grad 1, verbunden mit erhöhter Knochenmarkzellularität, Granulozytenproliferation, oft beeinträchtigte Erythropoese

1.     Typische Knochenmarkhistologie, d. h. proliferierende und atypische Megakaryozyten sowie Retikulin- und/oder Kollagenfibrose Grad 2 oder 3

2.     WHO Kriterien für CML, PV, ET, PMF, MDS oder andere MPN nicht erfüllt

2.     WHO Kriterien für CML, PV, ET, MDS oder andere MPN nicht erfüllt

3.     JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation oder anderer häufige klonaler Marker vorhanden oder kein Nachweis einer geringgradigen reaktiven Knochenmarkfibose

3.     JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation oder anderer klonaler Marker vorhanden oder kein Nachweis einer reaktiven Myelofibrose

Nebenkriterien

Nebenkriterien

·       Anämie

·       Anämie

·       Palpable Splenomegalie

·       Palpable Splenomegalie

·       Leukozyten >11 x 109/l

·       Leukozyten >11 x 109/l

·       Erhöhte LDH

·       Erhöhte LDH

 

·       Leukoerythroblastisches Blutbild

Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose (Post-PV-MF) und

Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET-MF)

Hauptkriterien

1.     WHO-Diagnose einer PV oder ET

2.     Knochenmarkfibrose

Nebenkriterien

·       Leukoerythroblastisches Blutbild

·       Tastbare Splenomegalie (> 5 cm oder neu)

·       Neue konstitutionelle Symptome

·       Anämie

·       Erhöhte LDH (nur ET)

Tab. 2: diagnostische Kriterien der WHO für Polycythaemia vera, essentielle Thrombozytopenie, primäre Myelofibrose. Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose, und Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose. Die primäre Myelofibrose wird noch in zwei Entitäten klassifiziert, die sich im Wesentlichen dadurch unterscheiden, dass bei der präfibriotischen PMF (pre PMF) im Gegensatz zur offenen PMF keine Retikulinfibrose vom Grad >1 vorliegt. (adaptiert nach 18,19).



Die WHO-Kriterien erfordern also auch, jeden Patienten, bei dem der Verdacht einer MPN besteht, auf Mutationen der Gene für JAK2 (Januskinase 2), CALR (Calreticulin) oder MPL (Thrombopoietinrezeptor) hin zu testen. Wie bei der Diagnose einer myeloproliferativen Neoplasie gemäss den ESMO-Leitlinien vorzugehen ist, wird durch den in Abbildung 3 dargestellten vereinfachten Algorithmus beschrieben.10

Abb. 3: Diagnosealgorithmus für myeloproliferative Neoplasien. Abkürzungen: BM: Knochenmark; CALR: Calreticulin, ET: essentielle Thrombozytopenie; sEPO IN: ansteigender Erythropoetin(EPO)-Spiegel; JAK: Januskinase; MPL: Thrombopoietinrezeptor; sEPO N: Erythropoetin(EPO)-Spiegel im Normbereich; PMF: primäre Myelofibrose; PV: Polycythaemia vera; sEPO SN: sub-normaler Erythropoetin(EPO)-Spiegel; WHO, World Health Organization (adaptiert nach 10).

CH2012015312
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