Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene maligne Erkrankung des blutbildenden Systems, die durch eine Neoplasie der Myelopoese gekennzeichnet ist, wobei verschiedene myeloische Zelllinien beteiligt sein können.3 Ursprung der AML ist die pathologische Proliferation klonaler myeloischer Zellen, die zur Depletion der gesunden Hämatopoese und damit zu einem Mangel an funktionsfähigen Blutzellen führt.3 Charakteristische Symptome sind daher auch Infektanfälligkeit und Sepsis infolge von Granulozytopenie, Gerinnungsstörungen bzw. Blutungen aufgrund der Thrombozytopenie sowie Blässe, Leistungsminderung und Dyspnoe bedingt durch die Anämie.3 Ausgelöst wird eine AML durch eine Reihe sehr unterschiedlicher, meist de novo entstandener zytogenetischer Veränderungen, die auf der Ebene des Genoms, der Chromosomen und/oder der Gene nachweisbar sein können.4 Die genaue Ursache dieser zytogenetischen Veränderungen ist nicht bekannt. Als Risikofaktoren gelten jedoch z. B. Exposition gegenüber Benzol oder Pestiziden, die Einnahme von Zytostatika, Rauchen und ionisierende Strahlung.5,6 Die AML ist mit einer Rate von rund 80% die häufigste Form aller akuten Leukämien bei Erwachsenen.4

Die Inzidenz von AML ist altersabhängig und steigt bei Patienten ≥ 60 Jahre deutlich an. Die zunehmende Überalterung der europäischen Population könnte dazu beigetragen haben, dass zwischen 1976 und 2013 in Europa ein Anstieg von 3,48 auf 5,06 AML-Patienten pro 100‘000 Einwohner zu verzeichnen war. Das mediane Alter bei Diagnose liegt bei ca. 70 Jahren.7

Auf Basis der morphologischen sowie der zytogenetischen und molekulargenetischen Charakteristika kann eine AML gemäss der aktuellen WHO-Klassifikation in verschiedene Gruppen und Subgruppen unterteilt werden (Tabelle 2).8

Tabelle 2: Klassifikation der AML gemäss WHO-Kriterien (adaptiert nach 8)

Gruppen

Subgruppen und Charakteristika

AML mit wiederkehrenden genetischen Abnormalitäten

  • AML mit t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
  • AML mit inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • akute Promyelozytenleukämie (APL) mit PML/RARA
  • AML mit t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • AML mit t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • AML mit inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3; q26.2); GATA2, MECOM
  • AML (Megakaryoblast) mit t(1; 22)(p13,3; q13,3); RBM15-MKL1
  • AML mit BCR-ABL1 (vorläufige Entität)
  • AML mit mutiertem NPM1
  • AML mit biallelischen Mutationen von CEBPA
  • AML mit mutiertem RUNX1 (vorläufige Entität)

AML mit Myelodysplasie-bedingten Veränderungen

Therapie-assoziierte myeloische Neoplasien

AML ohne weitere Kategorie

  • AML mit minimaler Differenzierung
  • AML ohne Ausreifung
  • AML mit Ausreifung
  • akute myelomonozytäre Leukämie
  • akute monoblastäre/monozytäre Leukämie
  • reine Erythroleukämie
  • akute Megakaryoblastenleukämie
  • akute Basophilenleukämie
  • akute Panmyelosis mit Myelofibrose

Myeloisches Sarkom

Myeloische Proliferationen bei Down-Syndrom

  • transient abnormale Myelopoese (TAM)
  • myeloische Leukämie assoziiert mit Down-Syndrom

Akute Leukämien mit unklarer Linienzugehörigkeit

  • akute undifferenzierte Leukämie
  • akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL) und t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • MPAL mit t(v;11q23.3); KMT2A-Rearrangement
  • MPAL, B/myeloisch, nicht anderweitig spezifiziert
  • MPAL, T/myeloisch, nicht anderweitig spezifiziert

Blastisches plasmazytoides dendritisches Neoplasma

Bei Verdacht auf eine AML sind umfangreiche Untersuchungen des Bluts und Knochenmarks notwendig, um die Diagnose zu bestätigen und eine weitere Klassifizierung zu ermöglichen.3,9 Hierzu gehören Anamnese und körperliche Untersuchung, Blutbild und Differentialblutbild sowie eine Knochenmarkbiopsie. An den Blut- bzw. Knochenmarkzellen können dann weitere Laboruntersuchungen durchgeführt werden (Abbildung 1).3,9

Abbildung 1: Algorithmus für die Vorgehensweise bei der Diagnose einer AML (adaptiert nach 9)

Im Rahmen der Diagnostik einer AML können weitere Untersuchungen erforderlich werden. Hierzu gehören unter anderem:3,9 Bestimmung des Allgemeinzustands gemäss Scores der ECOGa oder WHO und Evaluierung von Komorbiditäten, klinisch-chemische Untersuchungen (Gerinnung, Urinanalyse), HLA-Typisierungb, CMV-Statusc, serologische Untersuchungen (Hepatitis, HIV), bildgebende Untersuchungen (z. B. Röntgen-Thorax, Computertomographie von Thorax und Abdomen, Sonographie des Abdomen) zur Beurteilung des Zustands der inneren Organe, Elektrokardiogramm (EKG) und Echokardiographie zur Bestimmung der Herzfunktion sowie Test der Lungenfunktion.

 

a ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

b HLA: Human Leukocyte Antigen

c CMV: Cytomegalievirus

Das Alter und molekulare bzw. zytogenetische Veränderungen des Tumors beeinflussen am stärksten die Prognose des jeweiligen AML-Patienten.3 So sinkt bei steigendem Alter die Chance, eine komplette Remission zu erreichen, gleichzeitig steigt das Rezidivrisiko.3 Auf Basis der molekular-zytogenetischen Veränderungen, die bei der Erstdiagnose einer AML nachgewiesen werden, können die Patienten nach den Kriterien des "European LeukemiaNet" (ELN) in drei Risikogruppen (günstig, intermediär, ungünstig) eingeteilt werden (Tabelle 3).8,10

 

Risikokategorie*

genetische Anomalie

Günstig

t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

mutiertes NPM1 ohne FLT3-ITD oder mit FLT3-ITDniedrig

Biallelisch mutiertes CEPBA

Intermediär

mutiertes NPM1 und FLT3-ITDhoch

Wildtyp NPM1 ohne FLT3-ITD oder mit FLT3-ITDniedrig (ohne genetische Läsionen mit ungünstigem Risiko)

t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A

Zytogenetische Anomalien, die nicht als günstig oder ungünstig klassifiziert sind

Ungünstig

t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

t(v;11q23.3); KMT2A Genumlagerungen

t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1

inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)

-5 or del(5q); -7; -17/abn(17p)

komplexer Karyotyp; monosomaler Karyotyp

Wildtyp NPM1 und FLT3-ITDhoch

Mutiertes RUNX1

Mutiertes ASXL1

Mutiertes TP53

Tabelle 3: 2017 ELN-Risikostratifizierung anhand der Genetik10

*Der prognostische Effekt eines Markers ist therapieabhängig und kann sich durch neue Therapien ändern; niedrig niedriger Allel-Quotient (<0,5); hoch hoher Allel-Quotient (≥0,5)

 

Mutationen im FLT3-Gend, das für eine Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert, spielen eine wichtige Rolle, wenn es um die Einschätzung des weiteren Krankheitsverlaufs geht. So haben AML-Patienten, die eine FLT3-Mutation aufweisen, eine kürzere Remissionsdauer sowie niedrigere Überlebensraten, entwickeln häufiger Resistenzen gegenüber einer Chemotherapie und weisen damit insgesamt eine besonders schlechte Prognose auf im Vergleich zu denjenigen, bei denen solche Aberrationen nicht vorliegen.4,10–15 Dabei sind FLT3-Mutationen bei einer AML häufige Ereignisse, von denen ungefähr 30% der Patienten betroffen sind.11,16 Die FLT3-Mutation ist also ein wichtiger prognostischer Faktor, beeinflusst aber auch als prädiktiver Marker die Therapieentscheidung massgeblich. Daher sollten AML-Patienten frühzeitig nach der Diagnose entsprechend getestet werden und die Ergebnisse dann innerhalb von 72 Stunden vorliegen.10 So kann rechtzeitig eine adäquate Behandlung z. B. mit Rydapt® bei denjenigen Patienten eingeleitet werden, die eine Veränderung im FLT3-Gen aufweisen. Meistens handelt es sich dabei um interne Tandemduplikationen (FLT3-ITDe), bei denen eine Basensequenz in variabler Länge innerhalb einer sogenannten Juxtamembran-Domäne wiederholt wird.17 Daneben treten auch Punktmutationen in der Tyrosinkinase-Domäne auf (FLT3-TKDf).17 Der prinzipielle Ablauf eines diagnostischen Tests auf FLT3-Mutationen ist in Abbildung 2 dargestellt.


Abbildung 2: Vorgehen bei der Testung auf FLT3-Mutationen (adaptiert nach 18)

 

d FLT3: Fms Like Tyrosinekinase 3

e ITD: interne Tandem-Duplikation

f TKD: Tyrosinkinase-2-Domäne

CH2103166103
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