Das diffus grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCLa) ist eine bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems. Genmutationen führen zu Veränderungen in B-Zellen, wodurch die Genexpression verändert und eine neoplastische Transformation begünstigt wird. Das DLBCL zählt mit dem follikulären Lymphom (FL) zu den häufigsten Subtypen der B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome. Eine histologische Transformation eines FL in ein DLBCL tritt bei ca. 15% der Patienten auf und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert.1,2
 

a diffuse large b-cell lymphoma (Diffus grosszelliges B-Zell Lymphom)

Genetische Prädisposition, Autoimmunerkrankungen, virale Infektionen (Hepatitis-C, HIV), ein höherer Body-Mass-Index (BMI) als junger Erwachsener und einige berufliche Expositionen wurden als Risikofaktoren für DLBCL identifiziert.3 Die Inzidenz von DLBCL liegt bei ca. 7 Personen/100’000 Einwohnern/Jahr und ist eine heterogene Erkrankung. Basierend auf der Genexpression können DLBCL in GCBb-like und ABCc-like unterschieden werden. Bei 10-15% kann keine eindeutige Zuordnung getroffen werden.4

b germinal center B-cell (Keimzentrum B-Zelle)
c  activated B-cell (aktivierte B-Zelle)

Die Symptomatik wird durch die Lokalmanifestationen bestimmt. Bei Diagnose weisen die Patienten üblicherweise rasch progrediente Lymphknotenvergrösserungen und/oder extranodale Manifestationen auf. Bei 10-25% der Patienten liegt eine Knochenmarkbeteiligung vor. Charakteristisch ist bei einem Teil der Patienten die sogenannte B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiss und/oder Gewichtsverlust).4

Für die Diagnose muss eine Gewebebiopsie erfolgen. Die Diagnosestellung erfolgt histologisch. Falls die Morphologie einem DLBCL entspricht, werden weitere Untersuchungen durchgeführt, um eine nähere Charakterisierung vornehmen zu können. So erfolgt eine Testung auf die CD20-Expression beziehungsweise im Falle eines negativen Ergebnisses auch auf andere B-Zell-Marker sowie Testung auf MYC Translokationen und gegebenenfalls die Untersuchung der mutmasslichen Ursprungszelle (‚cell of origin‘).

Darüber hinaus werden im Zuge der Diagnose eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung und eine Computertomographie (CT)-Untersuchung mit Kontrastmittel von Hals, Thorax und Abdomen durchgeführt. Für den Nachweis der Lymphomanifestationen (Ausbreitungsdiagnostik) und Evaluierung des Therapieerfolgs gilt das FDG-PET (18-Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissionstomographie) als internationaler Standard. Für die Stadieneinteilung wird die Klassifikation nach Ann Arbor verwendet (Tabelle 1).4

Tabelle 1: Ausbreitung des Lymphoms nach Ann Arbor (adaptiert nach 4)

Stadium

Definition

I

Nodaler Befall in einer einzigen Lymphknotenregion

IE

Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes

II

Befall mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells

IIE

Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells

III

Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells

IIIE

Vorliegen eines einzigen extralymphatisch lokalisierten Herdes und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells

IV

Diffuser Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe [mehrere lokale Manifestationen in einer extranodalen Lokalisation sowie eine Beteiligung der Leber und/oder des Knochenmarks gelten als diffuser Befall)

Suffix S

Befall der Milz (gilt als Lymphknoten)

Zusatz A

Keine der unter B definierten Allgemeinsymptome

Zusatz B

Eines oder mehrere der folgenden drei Allgemeinsymptome: Nicht anderweitig erklärbares Fieber über 38° C, nicht anderweitig erklärbarer Nachtschweiss mit Wäschewechsel, nicht anderweitig erklärbarer Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten

Erstlinientherapie

Als Erstlinientherapie werden 6-8 Zyklen einer Immunchemotherapie (Antikörper + Chemotherapieschema; R-CHOP) empfohlen: Entweder 6 Zyklen in 14-tägigen Intervallen mit anschliessend 2 weiteren Gaben des Antikörpers oder 8 Zyklen in 21-tägigen Intervallen. Bei Patienten >80 Jahre wäre die Behandlung mit dem R-CHOP-Schema häufig riskant. Eine Alternative bietet das R-mini-CHOP-Schema. Auch die Kombination eines definierten alkylierenden Zytostatikums mit dem Antikörper, der im R-CHOP-Schema enthalten ist, ist eine Option.4 Es wurde gezeigt, dass die anschliessende Erhaltungstherapie mit Rituximab keine Verbesserung der Behandlungsergebnisse zeigt.5 Der Stellenwert einer Radiotherapie ist bei der Behandlung von DLBCL nicht geklärt.4
 

Progression/Refraktärität/Rezidiv

In den Studien CORAL und SCHOLAR wurde gezeigt, dass refraktäre DLBCL Patienten eine schlechte Prognose zeigen und Rettungs(immuno)chemotherapien keinen positiven Effekt haben, wodurch der Bedarf einer alternativen Behandlung für diese Patienten unterstrichen wird.5,6

Die CAR-T Zell Therapie ist eine seit 2019 von der NCCN empfohlene Alternative, da gegenüber historischen Studiendaten für Patienten mit einem Rezidiv innerhalb eines Jahres nach Transplantation oder wenn keine Stammzelltransplantation durchgeführt werden konnte, überlegene Überlebensraten erzielt werden.1,5–8
 

Patienten <70 Jahre

Bei Patienten <70 Jahre wird bei Auftreten eines Rezidivs standardmässig – vorausgesetzt, es liegen keine therapielimitierenden Komorbiditäten vor – eine Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosistherapie und einer autologen Stammzelltransplantation (SZT) durchgeführt. Als Induktionstherapie kommen das R-DHAP-, das R-ICE- beziehungsweise das R-GDP-Protokoll zur Anwendung. Als Hochdosistherapie wird meist das BEAM-Protokoll verabreicht.

Chemorefraktäre Patienten, Patienten mit einem kurzen Intervall zwischen Erstdiagnose und Rezidiv und Patienten mit Rezidiv nach der Hochdosistherapie sind Kandidaten für die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.4 Jedoch sind die meisten Patienten nicht für eine solche Therapie geeignet. 9 In der Drittlinientherapie steht zudem die CAR-T-Zell Therapie zu Verfügung.4
 

Patienten >70 Jahre

Bei Patienten, die aufgrund von Komorbiditäten oder aufgrund ihres Alters für eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, werden folgende Therapiekonzepte empfohlen: das R-DHAP-, das R-ICE-, das R-GemOx-, das R-ESHAP- und das R-ASHAP Schema. Wenn die Zeitpanne bis zum Rezidiv kurz ist oder bei chemorefraktärer Erkrankung sollte einer palliativen Strategie der Vorzug gegeben werden.4 Auch bei Patienten >70 Jahren besteht die Option der CAR-T-Zell Therapie.4
 

CAR-T-Zell-Therapie

Die CAR (Chimeric antigen receptor) -T-Zelltherapie stellt unter definierten Bedingungen eine therapeutische Option für rezidivierte oder refraktäre erwachsene DLBCL-Patienten dar, die unter anderem ≥ 2 vorangegangene Therapien erhalten haben. Für die Anwendung von CAR-T-Zellen gibt es keine obere Altersbeschränkung.4

Abbildung 2: Kriterien für die Behandlung mit CAR-T-Zellen (adaptiert nach 1)

  1. Zelenetz AD et al. NCCN Guidelines Insights: B-Cell Lymphomas, Version 3.2019. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2019; 17(6): 650–61.
  2. Gouveia GR et al. Pathophysiology and molecular aspects of diffuse large B-cell lymphoma. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012; 34(6): 447–51.
  3. Tilly H et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2015; 26: v116–25.
  4. Dührsen U et al. Diffus grosszelliges B-Zell-Lymphom. Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen. 2018;
  5. Habermann TM et al. Rituximab-CHOP Versus CHOP Alone or With Maintenance Rituximab in Older Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. JCO. Wolters Kluwer; 2006; 24(19): 3121–7.
  6. Crump M et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017; 130(16): 1800–8.
  7. Schuster SJ et al. Sustained Disease Control for Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: An Updated Analysis of Juliet, a Global Pivotal Phase 2 Trial of Tisagenlecleucel. Blood. 2018; 132(Supplement 1): 1684–1684.
  8. Van Den Neste E et al.Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the international CORAL study. Bone Marrow Transplant 2016;51(1):51-57.
  9. Gisselbrecht C et al. How I manage patients with relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma. Br J Haematol. 2018; 182(5): 633–43.
CH2105079467
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