1. Domaines thérapeutiques
  2. Hématologie
  3. Pathologie
  4. Domaine thérapeutique de l’anémie aplasique sévère (AAS)

Domaine thérapeutique de l’anémie aplasique sévère (AAS)

Les anémies aplasiques constituent un groupe hétérogène d'insuffisances de la moelle osseuse, caractérisées par des cytopénies d'une ou plusieurs lignées de cellules sanguines1. Elles s'accompagnent d'une moelle osseuse hypocellulaire (nombre réduit de CSHa/CPHb), due à une réaction auto-immune contre la moelle osseuse (figure 1), sans infiltrat anormal ni fibrose de la moelle osseuse2.

Représentation simplifiée de la physiopathologie de l’anémie aplasique

Figure 1: Représentation simplifiée de la physiopathologie de l’anémie aplasique (adapté de 3)

 

a cellules souches hématopoïétiques (hematopoetic stem cells)

b cellules progénitrices hématopoïétiques (hematopetic progenitor cells)

L'incidence de l'anémie aplasique en Europe centrale est d'environ 2 à 3 pour 1 million d'habitants par an. L'anémie aplasique acquise peut survenir à tout âge. La maladie survient plus fréquemment chez les personnes dont l’âge est compris entre 10 et 25 ans et chez les personnes de plus de 60 ans. Il n'y a pas de prédisposition en fonction du sexe.1

Les symptômes de l'anémie aplasique résultent de la bi- ou de la pancytopénie (figure 2) et se manifestent entre autres par:1

  • anémie;
  • infection neutropénique (ulcères buccaux et pharyngés, gingivite ou amygdalite nécrosante, pneumonie, phlegmon);
  • hémorragies de type thrombocytopénique

Les symptômes de l'anémie aplasique

Figure 2: symptômes de l'anémie aplasique sévère19

Pour établir le diagnostic d’anémie aplasique, l'hémogramme et la moelle osseuse sont analysés (tableau 1-3)1. La classification de l'anémie aplasique se fait sur la base des valeurs sanguines, deux des trois critères devant à chaque fois être remplis (tableau 3)1. On distingue en outre une forme idiopathique, dans laquelle aucune cause déclenchante n'est identifiable, une forme héréditaire et une forme secondaire qui est induite, par exemple par des radiations, des médicaments (p. ex. le busulfan), des infections virales (p. ex. l'hépatite) ou des maladies immunitaires (p. ex. le lupus érythémateux systémique)4,5. Environ 70 à 80% des anémies aplasiques sont primaires, environ 15 à 20% sont héréditaires et environ 10 à 15% sont secondaires4,5.

Tableau 1: propriétés de la moelle osseuse dans l'anémie aplasique (adapté de 4)

FISH: hybridation in situ en fluorescence; SMD: syndrome myélodysplasique

Échantillon

Propriété

Ponction de moelle osseuse

Peut être réalisée sans support plaquettaire, à condition d'appliquer une pression de surface appropriée6, même en cas de thrombopénie sévère. Des difficultés dans l'obtention de fragments peut indiquer une fibrose de la moelle osseuse ou une infiltration et doit faire suspecter un diagnostic autre que l'anémie aplasique. Dans l'anémie aplasique, les fragments et les traces sont hypocellulaires, avec des zones de graisse proéminentes et un nombre variable de cellules hématopoïétiques résiduelles. L'érythropoïèse est réduite ou absente; la dysérythropoïèse est très fréquente, souvent nette et ne fait pas la différence entre le SMD et l'anémie aplasique. Les mégacaryocytes et les cellules granulocytaires sont nettement réduits ou absents. Les mégacaryocytes dysplasiques et les cellules granulocytaires ne sont pas visibles dans l'anémie aplasique. Les lymphocytes, les macrophages, les plasmocytes et les mastocytes apparaissent souvent de manière proéminente. Dans les premières phases de la maladie, on peut observer une augmentation des macrophages avec peu d'hémophagocytose et une coloration éosinophile du fond, ce qui représente des œdèmes interstitiels.

Analyses cytogénétique et FISH

Le caryotypage peut échouer en cas de moelle osseuse très hypocellulaire avec des métaphases insuffisantes. Dans cette situation, une analyse FISH des chromosomes 5, 7, 8 et 13 doit être effectuée.

On pensait auparavant que la présence de clones cytogénétiques anormaux indiquait un diagnostic de SMD et non d'anémie aplasique. Cependant, il est désormais prouvé que des clones cytogénétiques anormaux (tels que del(13q), trisomie 8 et autres), qui peuvent être transitoires, peuvent être présents chez jusqu'à 12% des patients présentant par ailleurs une anémie aplasique typique au moment du diagnostic7,8. Bien qu'une monosomie 7 chez les enfants suggère la possibilité d'un SMD, une monosomie 7 chez les adultes peut également être observée dans l'anémie aplasique. Des clones cytogénétiques anormaux peuvent apparaître au cours de la maladie et de nouvelles anomalies cytogénétiques peuvent témoigner d'une évolution clonale9.

Biopsie au trépan de la moelle osseuse

Une biopsie au trépan d'au moins 2 cm et de bonne qualité est essentielle pour déterminer la cellularité totale et la morphologie des cellules hématopoïétiques résiduelles et exclure les infiltrats anormaux. Il faut veiller à éviter une biopsie tangentielle, car la moelle osseuse sous-corticale est généralement hypocellulaire.

Dans la plupart des cas, l'échantillon biopsique est entièrement hypocellulaire; parfois, l'hypocellularité est inégale, avec à la fois des zones hypocellulaires et des zones cellulaires résiduelles. Une hyperplasie focale des cellules érythroïdes et granulocytaires à un stade de maturité similaire pourrait être observée. De petits agrégats lymphoïdes peuvent apparaître, surtout dans la phase aiguë de la maladie et lorsque l'anémie aplasique est associée à des maladies auto-immunes systémiques, comme la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux disséminé. Une coloration élevée de la réticuline, des mégacaryocytes dysplasiques (mieux évalués par immunohistochimie) et des blastes ne sont pas visibles dans l'anémie aplasique et leur présence indique soit un SMD hypoplasique soit l'évolution vers une leucémie.10

 

Tableau 2: tests de diagnostic en cas de suspicion d'anémie aplasique (adapté de 4)

HbF, fetal haemoglobin; GPI, glycerophosphatidylinositol; AA, aplastic anaemia; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; FLAER, fluorescent aerolysin; EBV, Epstein‒Barr virus; CMV, cytomegalovirus; HIV, human immunodeficiency virus; SCT, stem cell transplantation; IBMFS, inherited bone marrow failure syndromes; MDS, myelodysplastic syndrome; AML, acute myeloid leukaemia; CT, computerized tomography; DC, dyskeratosis congenita; FA, Fanconi anaemia.

Test

Principales différences

1. Numération sanguine complète

Pancytopénie. Normalement, la concentration d'hémoglobine et le nombre de neutrophiles et de plaquettes sont réprimés de manière uniforme. Aux stades précoces, des cytopénies isolées peuvent apparaître, notamment une thrombopénie. Le nombre de lymphocytes est normalement inchangé. La présence de monocytopénies nécessite des examens complémentaires afin d'exclure une leucémie à tricholeucocytes ou un IBMFS du à une mutation GATA2 (syndrome d'Emberger/MonoMac).

2. Nombre de réticulocytes

Réticulocytopénie; les numérations automatisées des réticulocytes surestiment le nombre par rapport à ceux décrits dans les critères de Camitta (Camitta, 1984) pour décrire la gravité de la maladie, qui ont été déterminés par des numérations manuelles. Ce critère a depuis été modifié, passant de pourcentages manuels à des nombres absolus de réticulocytes < 60 x 109/l, déterminés par des technologies automatisées (Rovo et al, 2013).

3. Examen de frottis sanguin

Macrocytose et anisopoïkilocytose fréquentes. Les neutrophiles peuvent présenter une granulation toxique. Les plaquettes sont généralement de petite taille. Il convient d'exclure la présence de neutrophiles dysplasiques, de plaquettes anormales, de blastes et d'autres cellules anormales, telles que les cellules «chevelues».

4. % de HbF

Hémoglobine fœtale; elle doit être mesurée chez les enfants avant la transfusion - facteur pronostique important chez les enfants. Dans les syndromes constitutionnels, le niveau est souvent élevé

5. Analyse des cassures chromosomiques dans le sang périphérique: Test au diépoxybutane (test DEB)

En raison d'une AF possible chez les patients < 50 ans, mais aussi chez les patients plus âgés si une AF est suspectée cliniquement. Il est difficile de déterminer une limite d'âge supérieure pour le dépistage de l'AF, car des cas isolés ont été diagnostiqués au cours de la cinquième décennie (observations non publiées). Tous les candidats à une transplantation et les frères et sœurs des patients atteints d’AF doivent être examinés.

6. Cytométrie en flux des protéines à ancrage GPI pour détecter les clones PNH (méthode des 6 couleurs incluant le FLAER)

Voir les sections AA et PNH pour une description complète.

8. Vitamine B12 et folate

Une carence documentée en vitamine B12 ou en folates doit être corrigée avant qu'un diagnostic définitif d'anémie aplasique ne soit confirmé. Les aplasies médullaires dues à une carence en vitamines sont extrêmement rares

9. Tests de la fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués pour détecter une hépatite antérieure ou persistante

10. Études sur les virus: Hépatite A/B/C, EBV, CMV, VIH et parvovirus B19

L'anémie aplasique due à une hépatite est rare, elle survient généralement 2 à 3 mois après un épisode aigu d'hépatite et est plus fréquente chez les jeunes hommes.11 En cas d'anémie aplasique post-hépatique, la sérologie est souvent négative pour les virus connus de l'hépatite. Le CMV doit être évalué si une greffe de cellules souches est envisagée. Le VIH provoque plus souvent des cytopénies isolées, mais est une cause rare d'anémie aplasique12,13. De même, le parvovirus B19 est souvent associé à une aplasie des globules rouges, mais il a également été mentionné dans le contexte de l'anémie aplasique14.

11. Anticorps anti-nucléaires et anti-ADN double brin

Les pancytopénies dans le lupus érythémateux disséminé peuvent être (i) auto-immunes avec moelle osseuse cellulaire, (ii) associées à une myélofibrose ou rarement (iii) à une moelle osseuse hypocellulaire.

12. Radiologie thoracique et autres radiologies

Utile lors de la première présentation pour exclure les infections et comme comparaison pour les clichés ultérieurs. Des radiographies des mains, des avant-bras et des pieds peuvent être indiquées si un IBMFS est suspecté. Un scanner thoracique à haute résolution peut être indiqué en cas de DC suspectée ou de syndrome d'insuffisance médullaire RUNX1 constitutionnel.

13. Échographie abdominale et échocardiogramme

L'augmentation de la taille de la rate et/ou des ganglions lymphatiques intensifie la probabilité d'une hémopathie maligne comme cause de la pancytopénie. Chez les patients plus jeunes, les reins anormaux ou anatomiquement déplacés sont une caractéristique de l'AF.

14. Test de diagnostic nouvellement publié: les tests suivants ne sont pas des tests de diagnostic de routine pour le moment, mais il est probable qu'ils le deviendront dans les années à venir

Longueur des télomères des leucocytes du sang périphérique

Utile dans le dépistage des maladies pour les mutations du gène du télomère dans la DC classique; moins spécifique dans l'anémie aplasique débutante de l'adulte avec des mutations TERC/TERT; les télomères courts peuvent également apparaître dans l'anémie aplasique acquise avec des réserves réduites de cellules souches.15

Séquençage de nouvelle génération, panels de gènes pour:

Mutations du complexe de gènes télomériques

Autres IBMFS

Mutations somatiques acquises typiques des malignités myéloïdes pour distinguer l'anémie aplasique du SMD hypocellulaire et pour une détection précoce de l'évolution clonale vers le SMD/LAM16

Caryotypage de matrices de polymorphisme à nucléotide unique

Balayage du génome entier pour détecter les anomalies chromosomiques non équilibrées17

 

Tableau 3: critères pour le diagnostic de l'anémie aplasique (adapté de 1)

Paramètres

Description

Observations

Hémogramme

Bicytopénie/pancytopénie

Anémie souvent normocytaire / normochrome, parfois modérément macrocytaire et avec une morphologie érythrocytaire normale

Leucocytopénie due à une granulocytopénie et à une monocytopénie, souvent pas de précurseurs granulocytaires immatures dans le sang

Absence de plaquettes géantes sur le frottis sanguin

Moelle osseuse

Aplasie ou hypoplasie

Cellularité < 25% en histologie

sans infiltration de cellules néoplasiques

sans fibrose

Aspiration de la moelle osseuse et biopsie de la moelle osseuse obligatoires

Longueur de la biopsie d’au moins 15 mm

assez souvent, diminution de la densité des cellules médullaires en forme de taches, «panmyélopathie en forme de taches», «hot spots» érythropoïétiques

 

Tabelle 4: Klassifikation der aplastischen Anämie (adaptiert nach 1)

nSAA: mässig schwere aplastische Anämie (non-severe aplastic anemia), SAA: schwere aplastische Anämie (severe aplastic anemia), vSAA: sehr schwere aplastische Anämie (very severe aplastic anemia).

1 Für die Klassifikation als vSAA muss das Granulozytenkriterium <0,2 x109/L obligat erfüllt sein. 2 Für die SAA und vSAA muss zusätzlich ein hypozelluläres Knochenmark (histologisch ermittelte Zellularität <25% oder 25-50% bei einem Anteil von <30% hämatopoetischen Zellen im Knochenmark) erfüllt sein, für die nSAA genügt der Nachweis eines hypozellulären Knochenmarks.

Critère

AAM

AAS2

AAtS1

Granulocytes neutrophiles

< 1,2 x 109/l

< 0,5 x 109/l

< 0,2 x 109/l2

Thrombocytes

< 70 x 109/l

< 20 x 109/l

< 20 x 109/l

Réticulocytes

< 60 x 109/l

< 20 x 109/l

< 20 x 109/l

 

L'anémie aplasique partage de nombreuses caractéristiques diagnostiques et physiopathologiques avec d'autres maladies18. C'est pourquoi les maladies suivantes, entre autres, doivent faire l'objet d'un diagnostic différentiel ou être exclues au moyen d'un diagnostic ciblé :1

  • leucémie aiguë hypoplasique
  • syndrome myélodysplasique (hypoplasique)
  • leucémie à tricholeucocytes et autres lymphomes
  • infiltration de la moelle osseuse par des tumeurs solides
  • ostéomyélofibrose
  • hypersplénisme
  • anémie mégaloblastique sévère
  • anorexie mentale
  • lupus érythémateux disséminé
  • hémoglobinurie paroxystique nocturne
  • anémie aplasique isolée («pure red cell aplasia»)
  • aplasie après chimiothérapie ou radiothérapie
  • fragilité chromosomique pour l'anémie de Fanconi (AF)
  • détermination de la longueur des télomères pour une dyskériatose congénitale (DC)
  • IBMFS (inherited bone marrow failure syndrome, syndrome), syndrome d’insuffisance médullaire héréditaire

 

L'objectif du traitement de l'anémie aplasique est d'induire une rémission et de prévenir ainsi le risque d'hémorragies et d'infections neutropéniques ainsi que d'éviter le besoin chronique de transfusions avec le risque de surcharge en fer et d'allo-sensibilisation1. L'algorithme thérapeutique est présenté dans la figure 4.

Dans le cas de l'anémie aplasique acquise, la classification n'a aucune pertinence pronostique ou thérapeutique. En cas de détection d'une dyskériatose congénitale ou d'une anémie de Fanconi, qui peuvent rarement se manifester pour la première fois sous forme d'anémie aplasique jusqu'à la 5e-6e décennie de vie, la procédure en vue d'une greffe de cellules souches allogéniques diffère notamment en ce qui concerne le receveur (régime de conditionnement, toxicité attendue, éventuelles options de prétraitement supplémentaires, maladie multisystémique sous-jacente, voir ci-dessous) et le donneur (sélection du donneur, dépistage des donneurs familiaux). L'anémie aplasique induite par les médicaments constitue une autre exception. En cas de suspicion de déclenchement d'une anémie aplasique par des médicaments, ceux-ci doivent être arrêtés et toute réexposition doit être évitée à vie. Les médicaments pour lesquels le déclenchement d'une anémie aplasique a été prouvé ou du moins suspecté sont entre autres les substances anti-inflammatoires (or, pénicillamine, phénylbutazone, diclofénac, indométhacine), les anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine), les thyréostatiques (carbimazole, thiouracile), les antidiabétiques (tolbutamide), les antipaludéens (chloroquine), les antibiotiques (sulfonamides, cotrimoxazole, chloramphénicol).1

Algorithme thérapeutique pour l'anémie aplasique

Figure 4: Algorithme thérapeutique pour l'anémie aplasique (adapté de 1)

 

  1. Schrezenmeier H et al. Onkopedia Leitlinien: Aplastische Anämie. (Stand November 2022); https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/aplastische-anaemie/@@guideline/html/index.html (Letzter Zugriff am26.07.2023).
  2. Townsley DM et al. Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. Int J Hematol. 2013; 98(1): 48–55.
  3. Boddu PC et al. Molecular pathogenesis of acquired aplastic anemia. European Journal of Haematology. 2019; 102(2): 103–10.
  4. Killick SB et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. British Journal of Haematology. 2016; 172(2): 187–207.
  5. Dokal I et al. Inherited aplastic anaemias/bone marrow failure syndromes. Blood Rev. 2008; 22(3): 141–53.
  6. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol. 2003; 122(1): 10–23.
  7. Gupta V et al. Clinical relevance of cytogenetic abnormalities at diagnosis of acquired aplastic anaemia in adults. Br J Haematol. 2006; 134(1): 95–9.
  8. Afable MG et al. Clonal evolution in aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 2011: 90–5.
  9. Maciejewski JP et al. Distinct clinical outcomes for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anemia. Blood. 2002; 99(9): 3129–35.
  10. Bennett JM et al. Diagnostic criteria to distinguish hypocellular acute myeloid leukemia from hypocellular myelodysplastic syndromes and aplastic anemia: recommendations for a standardized approach. Haematologica. 2009; 94(2): 264–8.
  11. Brown KE et al. Hepatitis-associated aplastic anemia. N Engl J Med. 1997; 336(15): 1059–64.
  12. Wolf T et al. First case of successful allogeneic stem cell transplantation in an HIV-patient who acquired severe aplastic anemia. Haematologica. 2007; 92(4): e56-58.
  13. Hapgood G et al. Immune-mediated cytopenias in human immunodeficiency virus: the first reported case of idiopathic aplastic anaemia successfully treated with immunosuppression. Intern Med J. 2013; 43(4): 452–5.
  14. Mishra B et al. Human parvovirus B19 in patients with aplastic anemia. Am J Hematol. 2005; 79(2): 166–7.
  15. Townsley DM et al. Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood. 2014; 124(18): 2775–83.
  16. Kulasekararaj AG et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome. Blood. 2014; 124(17): 2698–704.
  17. Afable MG et al. SNP array-based karyotyping: differences and similarities between aplastic anemia and hypocellular myelodysplastic syndromes. Blood. 2011; 117(25): 6876–84.
  18. Young NS. Aplastic Anemia. New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society; 2018;
  19. https://www.onmeda.de/krankheiten/aplastische-anaemie-id202725/ (last accessed 08. Aug 2023)
Novartis fournit les références listées sur demande.

 

 

CH2308095802
CH_Hematology
Print