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Schwere Aplastische Anämie (sAA)

Aplastische Anämien sind eine uneinheitliche Gruppe von Knochenmarksinsuffizienzen, welche durch Zytopenien einer oder mehrerer Blutzelllinien charakterisiert sind.1 Dem einher geht ein hypozelluläres Knochenmark (verringerte Anzahl an HSCsa/HPCsb), bedingt durch eine autoimmune Reaktion gegen das Knochenmark (Abbildung 1), ohne abnormales Infiltrat oder Knochenmarksfibrose.2

Abbildung 1: Vereinfachte Darstellung der Pathophysiologie der aplastischen Anämie (adaptiert nach 3)

 

a hämatopoetische Stammzellen (hematopoetic stem cells)

b hämatopoetische Vorläuferzellen (hematopetic progenitor cells)

Die Inzidenz der aplastischen Anämie beträgt in Mitteleuropa etwa 2–3 pro 1 Millionen Einwohner pro Jahr. Eine erworbene aplastische Anämie kann in jedem Lebensalter auftreten. Eine Häufung tritt zwischen 10 und 25 Jahren und bei über 60-Jährigen auf. Es besteht keine Geschlechtsprädilektion.1

Die Symptome der aplastischen Anämie ergeben sich aus der Bi- oder Panzytopenie (Abbildung 2) und zeigen sich unter anderem als:1

  • Anämie
  • neutropenische Infektion (Mund- und Rachenulzera, nekrotisierende Gingivitis oder Tonsillitis, Pneumonien, Phlegmone)
  • Blutungen vom thrombozytopenischen Blutungstyp
     

Abbildung 2: Symptome bei der schweren aplastischen Anämie19

Für die Diagnose der aplastischen Anämie wird das Blutbild und das Knochenmark analysiert (Tabelle 1-3).1 Die Klassifikation der aplastischen Anämie erfolgt auf Basis der Blutwerte, wobei jeweils zwei der drei Kriterien erfüllt sein müssen (Tabelle 3).1 Unterschieden wird zudem in eine idiopathische Form, bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, eine vererbte Form und eine sekundäre Formen, welche induziert ist, z. B. durch Strahlung, Medikamente (z.B. Busulfan), virale Infektionen (z.B. Hepatitis) oder Immunerkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes).4,5 Etwa 70-80% der aplastischen Anämien sind primär, etwa 15-20% vererbt und etwa 10-15% sekundär.4,5

Tabelle 1: Eigenschaften den Knochenmarks bei aplastischer Anämie (adaptiert nach 4)

FISH: flurescence in situ hybridisation; MDS: myelodisplastisches Syndrom

Probe

Eigenschaft

Knochenmark-aspirat

Kann ohne Thrombozytenunterstützung durchgeführt werden, unter der Bedingung, dass ein geeigneter Oberflächendruck appliziert wird6, sogar bei schwerer Thrombozytopenie. Schwierigkeiten Fragmente zu erhalten kann auf eine Knochenmarksfibrose oder Infiltration hinweisen und sollte den Verdacht auf eine andere Diagnose als aplastische Anämie erwecken. Bei aplastischer Anämie sind die Fragmente und Spuren hypozellular mit prominenten Fett-Bereichen und einer variablen Anzahl residualer hämatopoetischer Zellen. Erythropoese is reduziert oder abwesend; Dyserythropoese ist sehr häufig, oft deutlich und unterscheidet nicht zwischen MDS und aplastischer Anämie. Megakaryozyten und granulozytäre Zellen sind deutlich reduziert oder abwesend. Dysplatische Megakaryozyten und granulozytäre Zellen sind in der aplastischen Anämie nicht sichtbar. Lymphozyten, Macrophagen, Plasmazellen und Mastzellen erscheinen oft prominent. In den frühen Phasen der Krankheit können verstärkt Macrophagen mit wenig Hämophagozytose und eine eosinophile Färbung des Hintergrundes auftreten, was interstitielle Ödeme repräsentiert.

Zytogenetische und FISH Analyse

Eine Karyotypisierung kann bei sehr hypozellulärem Knochenmark mit unzureichenden Metaphasen scheitern. In dieser Situation sollte eine FISH Analyse der Chromosomen 5, 7, 8 und 13 durchgeführt werden.

Es wurde zuvor angenommen, dass die Anwesenheit von abnormalen zytogenetischen Klonen eine Diagnose des MDS und nicht der aplastischen Anämie indiziert. Jedoch ist es nun bewiesen, dass abnormale zytogenetische Klone (wie del(13q), Trisomie 8 und andere), welche transient sein können, in bis zu 12% der Patienten mit ansonsten typischer aplastischer Anämie bei Diagnose auftreten können.7,8 Obwohl eine Monosomie 7 bei Kindern für die Möglichkeit des MDS spricht, kann eine Monosomie 7 bei Erwachsenen auch bei der aplastischen Anämie beobachtet werden. Abnormale zytogenetische Klone können im Verlauf der Krankheit auftreten und neue zytogenetische Abnormalitäten können eine klonale Evolution belegen.9

Trepan Knochenmark-biopsie

Eine Trepan Biopsie von mindestens 2 cm und guter Qualität ist essentiell, um die Gesamtzellularität und Morphologie der residualen hämatopoetischen Zellen zu bestimmen und abnormale Infiltrate auszuschliessen. Es sollte darauf geachtet werden eine tangentiale Biopsie zu vermeiden, da subkortikales Knochenmark normalerweise hypozellulär ist.

In den meisten Fällen ist die Biopsie Probe durchweg hypozellular; manchmal ist die Hypozellularität ungleichmässig mit sowohl hypozellulären als auch verbleibenden zellulären Bereichen. Eine fokale Hyperplasie von erythroiden und granulozytären Zellen in ähnlichem Stadium der Reife könnte beobachtet werden. Kleine lymphoide Aggregate können auftreten, vor allem in der akuten Phase der Krankheit und wenn die aplastische Anämie mit systemischen autoimmun Erkrankungen assoziiert ist, wie rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus erythematosus. Erhöhte Retikulin Färbung, dysplastische Megakaryozyten (am besten bewertet durch Immunhistochemie) und Blasten sind bei der aplastischen Anämie nicht sichtbar und deren Anwesenheit deutet entweder auf ein hypoplastisches MDS oder die Entwicklung zur Leukämie hin.10

 

Tabelle 2: Diagnosetests bei dem Verdacht auf aplastische Anämie (adaptiert nach 4)

HbF, fetal haemoglobin; GPI, glycerophosphatidylinositol; AA, aplastic anaemia; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; FLAER, fluorescent aerolysin; EBV, Epstein‒Barr virus; CMV, cytomegalovirus; HIV, human immunodeficiency virus; SCT, stem cell transplantation; IBMFS, inherited bone marrow failure syndromes; MDS, myelodysplastic syndrome; AML, acute myeloid leukaemia; CT, computerized tomography; DC, dyskeratosis congenita; FA, Fanconi anaemia.

Test

Hauptunterschiede

1. komplettes Blutbild

Panzytopenie. Normalerweise sind die Hämoglobin Konzentration und die Neutrophilen- und Plättchenzahl uniform unterdrückt. In früher Stadien können isolierte Zytopenien, vor allem Thrombozytopenie, auftreten. Die Lymphozytenzahl ist normalerweise unverändert. Die Anwesenheit von Monozytopenien bedarf weiterer Untersuchungen um Haarzellleukämie oder IBMFS aufgrund einer GATA2 Mutation (Emberger/MonoMac Syndrom) auszuschliessen.

2. Retikulozytenzahl

Retikulozytopenie; Automatisierte Retikulozytenzählungen überschätzen die Zahl verglichen mit denen beschrieben in den Camitta Kriterien (Camitta, 1984) zum Beschreiben der Schwere der Krankheit, welche durch manuelle Zählungen bestimmt wurden. Dieses Kriterium wurde mittlerweile geändert von manuellen Prozentsätzen zu absoluten Retikulozytenzahlen <60 x109/L, welche durch automatisierte Technologien bestimmt wurden (Rovo et al, 2013).

3. Blutausstrich Untersuchung

Häufige Makrozytose und Anisopoikilozytose. Neutrophile können toxische Granulierung zeigen. Plättchen sind meisst kleiner Grösse. Es sollte die Anwesenheit von dysplastischen Neutrophilen, abnormalen Plättchen, Blasten und anderen abnormalen Zellen, wie "haarigen" Zellen, ausgeschlossen werden.

4. HbF%

Fetales Hämoglobin; Es sollte bei Kindern vor der Transfusion gemessen werden - wichtiger prognostischer Faktor bei Kindern. Bei konstitutionellen Syndromen ist das Level oft erhöht

5. Analyse der Chromosomenbrüche im peripheren Blut: Diepoxybutantest (DEB Test)

Wegen möglicher FA bei Patienten <50 Jahre, aber auch bei älteren Patienten, wenn eine FA klinisch vermutet wird. Es ist schwer eine obere Altersgrenze für ein FA Screening zu bestimmen, da vereinzelte Fälle im fünften Jahrzehnt diagnostiziert wurden (unveröffentlichte Beobachtungen ). Alle Kandidaten für eine Transplantation und Geschwister von FA Patienten sollten untersucht werden.

6. Durchflusszytometrie der GPI-verankerten Proteine um PNH Klone zu entdecken (6-Farben Methode inklusive FLAER)

Siehe AA und PNH Abschnitte für vollständige Beschreibung.

8. Vitamin B12 und Folat

Dokumentierter Vitamin B12 oder Folat Mangel sollte korrigiert werden bevor eine endgültige Diagnose der aplastischen Anämie bestätigt wird. Knochenmarksaplasien in Folge von Vitaminmangel sind äusserst selten

9. Leberfunktionstests

Leberfunktionstests sollten durchgeführt werden um vorhergehende oder andauernde Hepatitis zu entdecken

10. Virus Studien: Hepatitis A/B/C, EBV, CMV, HIV und Parvovirus B19

Eine aplastische Anämie auf Grund eine Hepatitis ist selten, diese tritt normaleweise 2-3 Monate nach einer akuten Episode der Hepatitis auf und ist häufiger bei jungen Männern.11 In posthepatischer aplastischer Anämie ist die Serologie oft negativ für die bekannten Hepatitis Viren. CMV sollte begutachtet werden wenn eine Stammzelltransplantation in Betracht gezogen wird. HIV verursacht häufiger isolierte Zytopenien ist jedoch eine seltene Ursache einer aplastischen Anämie.12,13 Ähnlich ist das Parvovirus B19 häufig mit eine Aplasie der roten Blutkörperchen assoziiert, jedoch wurde es auch im Zusammenhang mit aplastischer Anämie erwähnt.14

11. Anti-nukleäre Antikörper und anti-doppelsträngige DNS

Panzytopenien in systemischen Lupus erythematosus können (i) autoimmun sein mit zellulärem Knochenmark (ii) assoziiert sein mit Myelofibrose oder selten (iii) mit hyopzellulärem Knochenmark.

12. Thorax Röntgen und andere Radiologie

Hilfreich bei Erstvorstellung um Infektionen auszuschliessen und als Vergleich für spätere Aufnahmen. Röntgenaufnahmen der Hände, Unterarme und Füsse können indiziert sein wenn eine IBMFS vermutet wird. Ein hochauflösender CT-Scan des Thorax kann indiziert sein bei verdächtigter DC oder konstitutionellem RUNX1 Knochenmarksinsuffizienz Syndrom.

13. Abdomineller Ultraschall und Echokardiogramm

Vergrösserte Milz und/oder Lymphknoten erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer malignen hämatologischen Erkrankung als Ursache der Panzytopenie. Bei jüngeren Patienten sind abnormale oder anatomisch verlagerte Nieren ein Kennzeichen der FA.

14. Neu erscheinende diagnostische Test: die folgenden sind zur Zeit keine Routine diagnostischen Tests, aber es ist wahrscheinlich, dass sie es in den nächsten Jahren werden

Telomerlänge der peripheren Blut Leukozyten

Nützlich bei dem Krankheits-Screening für Telomer Gen Mutationen in klassischer DC; weniger spezifisch in adulter beginnender aplastischer Anämie mit TERC/TERT Mutationen; kurze Telomere können auch in erworbener aplastischer Anämie mit reduzierten Stammzellreserven auftreten.15

Next-generation Sequencierung, Gen-Panels für:

Telomer Gen Komplex Mutationen

Andere IBMFS

Erworbene somatische Mutationen, welche typisch sind für myeloische Malignitäten, um die aplastische Anämie von hypozellulärem MDS zu unterscheiden und für eine frühe Erkennung einer klonale Evolution zu MDS/AML16

Single-Nucleotide Polymorphismus Matrix Karyotypisierung

Scanning des ganzen Genoms um unausgeglichene chromosomale Defekte zu erkennen17

 

Tabelle 3: Kriterien für die Diagnose der aplastischen Anämie (adaptiert nach 1)

Parameter

Beschreibung

Anmerkungen

Blutbild

Bi-/Panzytopenie

Anämie häufig normozytär / normochrom, manchmal mässig makrozytär und mit unauffälliger Erythrozytenmorphologie

Leukozytopenie durch Granulozytopenie und Monozytopenie, häufig keine unreifen granulozytären Vorstufen im Blut

Fehlen von Riesenthrombozyten im Blutausstrich

Knochenmark

Aplasie oder Hypoplasie

Zellularität <25 % in der Histologie

ohne Infiltration mit neoplastischen Zellen

ohne Fibrose

Knochenmarkaspirat und Knochenmarkbiopsie obligat

Biopsielänge mindestens 15 mm

nicht selten fleckförmige Verminderung der Markzelldichte, „fleckförmige Panmyelopathie“, erythropoetische „hot spots“

 

Tabelle 4: Klassifikation der aplastischen Anämie (adaptiert nach 1)

nSAA: mässig schwere aplastische Anämie (non-severe aplastic anemia), SAA: schwere aplastische Anämie (severe aplastic anemia), vSAA: sehr schwere aplastische Anämie (very severe aplastic anemia).

1 Für die Klassifikation als vSAA muss das Granulozytenkriterium <0,2 x109/L obligat erfüllt sein. 2 Für die SAA und vSAA muss zusätzlich ein hypozelluläres Knochenmark (histologisch ermittelte Zellularität <25% oder 25-50% bei einem Anteil von <30% hämatopoetischen Zellen im Knochenmark) erfüllt sein, für die nSAA genügt der Nachweis eines hypozellulären Knochenmarks.

Kriterium

nSAA

SAA2

vSAA1

neutrophile Granulozyten

<1,2 x109/L

<0,5 x109/L

<0.2 x109/L2

Thrombozyten

<70 x109/L

<20 x109/L

<20 x109/L

Retikulozyten

<60 x109/L

<20 x109/L

<20 x109/L

 

Eine aplastische Anämie teilt sich viele diagnostische und pathophysiologische Charakteristika mit anderen Krankheiten.18 Daher müssen unter anderen folgende Erkrankungen differentialdiagnostisch berücksichtigen werden beziehungsweise mittels gezielter Diagnostik ausgeschlossen werden:1

  • hypoplastische akute Leukämie
  • (hypoplastisches) myelodysplastisches Syndrom
  • Haarzell-Leukämie und andere Lymphome
  • Knochenmarkinfiltration durch solide Tumoren
  • Osteomyelofibrose
  • Hypersplenismus
  • schwere megaloblastäre Anämie
  • Anorexia nervosa
  • systemischer Lupus erythematodes
  • paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
  • isoliert aplastische Anämie ("pure red cell aplasia")
  • Aplasie nach Chemotherapie oder Strahlentherapie
  • Chromosomenbrüchigkeit für Fanconi-Anämie (FA)
  • Telomerlängenbestimmung für eine Dyskeriatosis congenita (DKC)
  • IBMFS (inherited bone marrow failure syndrome)

 

Ziel der Behandlung der aplastischen Anämie ist die Induktion einer Remission und damit die Verhinderung der Gefährdung durch Blutungen und durch neutropene Infektionen sowie Vermeidung von chronischer Transfusionsbedürftigkeit mit dem Risiko der Eisenüberladung und der Allosensibilisierung.1 Der Therapiealgorithmus ist in Abbildung 4 dargestellt.

Bei der erworbenen Aplastischen Anämie hat die Klassifikation keine prognostische bzw. therapeutische Relevanz. Bei Nachweis einer Dyskeriatosis congenita oder Fanconi Anämie, die sich selten auch bis in die die 5.-6. Lebensdekade als aplastische Anämie erstmanifestieren können, unterscheidet sich insbesondere das Vorgehen im Hinblick auf eine allogene Stammzelltransplantation sowohl im Hinblick auf den Empfänger (Konditionierungsregime, zu erwartende Toxizität, etwaige zusätzliche Vorbehandlungsoptionen, zugrunde liegende Multisystemerkrankung s.u.) als auch auf den Spender (Spenderauswahl, Screening von Familienspendern). Eine weitere Ausnahme stellt die medikamentös-induzierte aplastische Anämie dar. Bei Verdacht auf Auslösung einer aplastischen Anämie durch Medikamente sollten diese abgesetzt werden und lebenslang eine Reexposition vermieden werden. Medikamente, für welche die Auslösung einer aplastischen Anämie nachgewiesen wurde oder zumindest vermutet wird, sind unter anderem antiinflammatorische Substanzen (Gold, Penicillamine, Phenylbutazone, Diclofenac, Indomethacin), Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin), Thyreostatika (Carbimazol, Thiouracil), Antidiabetika (Tolbutamid), Malariamittel (Chloroquin), Antibiotika (Sulphonamide, Cotrimoxazol, Chloramphenicol).1

Abbildung 4: Therapiealgorithmus bei der aplastischen Anämie (adaptiert nach 1)

 

  1. Schrezenmeier H et al. Onkopedia Leitlinien: Aplastische Anämie. (Stand November 2022); https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/aplastische-anaemie/@@guideline/html/index.html (Letzter Zugriff am 26.07.2023).
  2. Townsley DM et al. Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. Int J Hematol. 2013; 98(1): 48–55.
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  4. Killick SB et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. British Journal of Haematology. 2016; 172(2): 187–207.
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  6. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol. 2003; 122(1): 10–23.
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  19. https://www.onmeda.de/krankheiten/aplastische-anaemie-id202725/ (last accessed 08. Aug 2023)
Novartis stellt die aufgeführten Referenzen auf Anfrage zur Verfügung.

 

 

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